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见证与死神搏斗瞬间 直击郑州ICU十二时辰******

　　2022年12月中下旬以来，河南各医院陆续迎来新冠患者重症救治高峰。

　　□大河报·豫视频记者 郑超 魏浩 李彬 任倩倩 龚振 林辉 文 医院供图

　　连轴转抢救病人、满负荷运转、千方百计扩充重症床位……2022年12月中下旬以来，河南各医院陆续迎来新冠患者重症救治高峰。据省卫健委最新数据，全省二级以上医院ICU重症床位从13635张扩充到21771张。

　　医疗机构内其他科室医务人员在进行培训后，支援呼吸科、感染科、重症科，重症救治医护人员数从26134人增加到33171人。重症高峰已至，医护人员迎来“防重症”的关键时期。ICU，如同一道生死之门，见证着一个又一个医患人员迎难而上、与死神搏斗的瞬间。在ICU的十二时辰，有哪些揪心时刻？又有哪些值得记录的画面？

　　子时23:00-01:00

　　“医护轻伤不下火线，病床也是一分钟不停歇地连轴转。”

　　河南省人民医院重症医学科总护士长朱世超说，从2022年12月中下旬开始，原本已接近满负荷运转的河南省人民医院中心ICU迎来了病人高峰，每个病区的床位数迅速扩充，又增设ICU六病区，医护人员争分夺秒与死神赛跑，抢救患者的生命。

　　丑时01:00-03:00

　　凌晨2点多，河南省人民医院重症医学科内暗化环境，关闭不需要的灯光，而值班的医护仍不能停下忙碌的脚步，彻夜不眠守护患者健康。

　　寅时3:00-05:00

　　凌晨3点半，河南省直第三人民医院急重症医学中心东院区ICU，一直在忙的医护人员才有空停下来歇一歇。

　　卯时05:00-07:00

　　清晨的阳光洒进病房，郑州大学第二附属医院ICU护士正在登记病人信息。该院从2022年12月初就迎来重症救治高峰，最多一天有15个病人入住，目前有69个患者在救治。

　　辰时07:00-09:00

　　8点，河南省直第三人民医院急重症医学中心东院区ICU，当班护士在给一名新冠感染重症患者喂饭。最近河南省中医院收治的病人，基本都是新冠感染的重症和危重症病人，70岁以上的占80%以上，大部分合并有糖尿病、高血压、冠心病、肾功能不全等基础病。

　　近期每天新入科4—6个病人，在院病人数24—29人，河南省中医院核定床位数24张，2022年12月上旬刚调整疫情防控措施的那段时间，每天新收治病患数量在10人左右。

　　巳时09:00-11:00

　　在郑州市中心医院ICU，6名医务人员齐力帮助俯卧位患者通气。

　　河南省人民医院重症医学科二病区护士王鲁在值夜班时，还收到一名94岁高龄的老奶奶赠予的诗词。这位老奶奶转出ICU的当天，再次赋诗一首向主管医生朱宁、病区护士长夏明以及全体医护人员表达感激之情——“行走如飞，来去匆匆。救死扶伤，大道通行。老树枯枝，借力更新。人才济济，祝我脱困。滴水之恩，涌泉相报。活着出去，设宴酬宾。”

　　郑州市心血管病医院（郑州市第七人民医院）综合重症监护室的医生，正在对患者进行床旁超声检查。临床医师通过该项检查快速、及时地监测病人病情的发展，进而指导患者的诊断和治疗。

　　10点，郑州市第一人民医院SICU主任孟鹏飞、护士长陈亚君及相关人员正在查房，针对每一名患者的病情，专家们都充分讨论，并制定精准的治疗方案。

　　午时11:00-13:00

　　河南省胸科医院呼吸病医院呼吸重症监护病房（RICU）主治医师庞晓倩，怀孕9个月了，仍然坚持在一线。

　　中午，她匆匆吃了碗泡面，又投入到新冠感染患者的救治中。河南省胸科医院呼吸病医院呼吸重症监护病房（RICU），另一位医生正准备吃个泡面凑合一下，结果突发抢救，紧急开展工作，没顾上吃泡面。

　　护士们忙碌地为患者吸痰、翻身、导尿以及配合各项抢救……

　　自2022年10月以来，郑州市第二人民医院重症医学科全体医护人员紧绷一根弦，时刻冲锋在一线。尤其是面对新冠感染患者的重症监护治疗，医护人员克服人员紧缺、各项任务繁重等困难，不分昼夜用实际行动守护患者生命健康。

　　11点多，郑州颐和医院ICU，护士为患者刮胡子。

　　未时13:00-15:00

　　郑州市中心医院ICU医生连续工作6个小时，忘记及时订饭，同事把自己的午饭给她分了点。

　　28岁的郑州仁济医院ICU护士张逸民，怀孕8个月仍在坚守。

　　申时15:00-17:00

　　“爸，每天早上护士都有给我们说您的恢复情况，也看到给您录的视频啦！您要加油啊！”

　　1月9日下午，河南省肿瘤医院重症医学科主管护师杜瑞云帮助患者通过手机视频和亲属“见面”。

　　在工作高饱和状态下，医护人员对患者无微不至的照护仍丝毫未减，每天都会为患者修剪指甲，为病情条件允许的患者洗头、刮胡子、修剪头发等。

　　“即使再忙，我们也尽量把人文关怀、护理细节做到极致，让患者在住院期间留下温暖的回忆。”河南省肿瘤医院重症医学科护士长尚晓辉说。

　　酉时17:00-15:00

　　18时，河南省中医院ICU，一名新冠感染重症老人大便干结，出现了腹痛腹胀的症状，护士正在用手帮助老人排便。

　　戌时19:00-21:00

　　郑州仁济医院ICU护士王卫红，连续工作20多个小时，因为常错过饭点，加上劳累，突发胃疼，不得不临时输液治疗。

　　亥时21:00-23:00

　　在黄河科技学院附属医院ICU，护士正在为新冠患者进行俯卧位通气和叩背排痰治疗。

　　深夜，ICU的患者已沉沉睡去，黄河科技学院附属医院ICU病区内的护士，正在密切观察患者病情和生命体征变化，并实时记录护理特护单。

　　感谢河南省胸科医院、河南省人民医院、河南省肿瘤医院、郑州市中心医院、郑州市第七人民医院、郑州市第二人民医院、黄河科技学院附属医院、河南省直第三人民医院、河南省中医院、郑州市第一人民医院、郑州大学第二附属医院、郑州仁济医院、郑州颐和医院为本次采访提供的宝贵素材。为了生命坚守ICU的每一个你，都值得拥有最热烈的赞美！

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）