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“阳康”准备出游？亲子游还得擦亮眼，避坑攻略请收好！******

　　身体“阳康”了，跨省旅游的管控也放开了，即将到来的这个寒假，不少家庭都做起了出游的打算。一些机构也适时推出了亲子游服务，有些内容丰富，还有些则水分很大，需要消费者擦亮眼睛仔细甄别。作为长期居家之后的首次大规模出游，旅行时的个人防疫安全，也要格外注意。

　　刚刚阳康 马不停蹄准备出游

　　经过了一周与新冠病毒的“搏斗”，刘佳的抗原终于顺利转阴，她也成为了家中最晚“阳康”的一员。身体刚刚恢复，她就马不停蹄地开始了一项“大任务”，为马上到来的寒假做出行准备。

　　“一下就觉得出游的气氛活跃起来了！”刘佳和几个高中同学组建了一个宝妈群，前段时间，大家讨论的还是如何买药吃药抗击新冠，可这几天，微信群摇身一变，成了旅游信息的分享会。

　　“三亚”“昆明”“厦门”……群里的意见五花八门，刘佳也有些看花了眼。她的同学阿璐算是下手比较快的，已经抢了5张前往三亚的机票，准备带着全家一起去，春节前就出发。根据航空公司推出的优惠活动，现在抢购机票，跟正价购买比起来，一个人就能便宜好几千块钱。

　　阿璐比较擅长规划，机票、住宿、游玩攻略全都一手包办。在她看来，这是这轮疫情之后的第一次远距离出游，不适合给旅行“上太高的强度”。最好还是以度假为主，主要在当地的酒店里玩玩休闲娱乐的项目。

　　另一个同学小程的想法完全不同。她觉得孩子因为疫情在家憋了这么久，肯定早就待烦了，这回应该好好释放一下。因为平时看“亲子游”的公众号比较多，她这次看中了一家平台的“西双版纳”游学旅行服务，但最终要不要去还在考虑。从平台给出的行程来看，一周的时间，孩子们要进行野外探险、观测动物、茶艺学习等等多项活动，内容十分丰富。

　　既然朋友们都挺能规划，刘佳思来想去，觉得不如直接找人搭伙。她已经问了阿璐买票的流程，如果家人也同意，就准备带着孩子一块去三亚玩。“主要是看孩子嘛，我们两家孩子年龄差不多，玩的时候有个伴。”

　　选择众多 有人追冷有人逐热

　　国务院发布的“防疫新十条”，放宽了出行层面的管控要求，旅客境内及跨境出行意愿也因此有了明显回暖。携程FlightAI大数据平台显示，“新十条”发布后，携程平台上的机票瞬时搜索量猛增160%，搜索热度暴涨至三年以来最高点。而从元旦假期的旅行趋势来看，跨省游占比已近六成，较中秋小长假稳步提升，同比2022年元旦增长34%。

　　记者在不同平台搜索发现，当季国内热门旅行目的地主要分为“追冷”和“逐热”两类。前者以东北游为主，目的地多是哈尔滨雪乡、吉林长白山、吉林雾凇岛等地，游玩过程中可以感受冰雪文化，欣赏冰雪美景；后者的目的地分布较为广泛，从西南的大理、西双版纳到东南沿海的三亚、广州等地均有涉及，线路中的住宿或是具有当地民族特色的民宿，或是档次较为高端的“网红大品牌”，选择和品类很多。

　　除了长途旅游，也有不少商家提供京郊的短途出行服务。其中，将“住宿”与“滑雪”打包售卖的滑雪多日游也成为了一大主流，张家口崇礼则是经常被提及的目的地。除了自由行服务，还有平台专门为小朋友设计了“滑雪冬令营”，有专业的教练进行一对多的教学，时间在4到5天左右。相比之下，这种冬令营的收费明显要比普通的滑雪自由行高上一些。

　　无论是长途还是短途旅游，不少商家都会瞄准带娃家庭，把“亲子”元素作为一大亮点标注出来。但在旅行达人琳琦看来，这种“亲子游”的质量参差不齐，有的只是空有噱头。家长除了要仔细阅读商家提供的行程方案，也应该事先搜索目的地景点和酒店的游玩评价，以此来判断宣传中是否有“水分”。

　　“比如酒店，现在打着‘亲子’旗号的酒店太多了，但有的名不副实。”琳琦以北京周边某酒店为例，该酒店曾被多个旅行公众号标榜为适合带孩子出游的“亲子酒店”，但琳琦亲身体验过后，发现实际情况远不如宣传般美好。“首先是无障碍设施不完善。家长想带着孩子游泳，游泳馆的接待前台在二楼，泳池则在一楼，从服务台去泳池只能走一个台阶很高的旋转楼梯，连电梯都没有，这对于年龄小的孩子十分不友好。此外，酒店的‘儿童俱乐部’面积也十分有限，远不如其他专门设计了大片儿童游玩区的亲子酒店。”

　　话术忽悠 便宜没占反倒吃亏

　　如果只是被商家宣传中的“亲子”元素忽悠，最终的结果顶多是游玩体验不如预期。但还有的旅行服务，似乎专门是为了“坑骗”而来，消费者一定要擦亮眼睛仔细甄别，以免吃个暗亏。

　　“买1680送1000元机票！”前段时间，旅客汪先生结束了在云南的旅程，准备从昆明乘飞机回家。可他刚刚到达机场，就被一名“工作人员”拉住推销了起来。

　　按照对方的说法，机场正在举办一项优惠酬宾活动，专门为喜爱旅行的家庭设计了一款 “至尊万里行”VIP卡。只要花1680元办卡，还能加送1000元，总共的2680元都可以在后续用来购买机票。

　　一想到马上就是寒假，可能还会带着孩子坐飞机出游，不疑有诈的汪先生就这样花1680元办了卡。可之后他才发现，对方承诺的这2680元，花起来条件颇为苛刻。

　　“首先你必须通过他这个公司买机票，而且2000多块钱不是一次性抵扣的，一次最多只能抵几十块钱。”根据该平台的说明，汪先生所花的1680元是用于购买“会员权益”，除了“预留登机牌”“免费快速安检通道”等机场服务之外，最重头的机票费用抵扣部分，权益条款写道：“赠送2680元机票代金券，会员及家人购买机票根据不同价格，分梯次给予优惠。”其中，机票原价越贵，可抵扣的金额越多，但即使是最贵一档2001元以上的机票，一次也最多只能抵扣75元。汪先生想把花的1680元通过优惠赚回来，至少需要在该平台预订22次机票。而在推销过程中，对方丝毫没有提示费用需要分次抵扣这回事。

　　记者拨打了该机场的客服电话，工作人员称，机场官方并不提供相关服务，汪先生遇到的“员工”，应该是某家第三方机构的人员。记者随后联系到了该机构，对方称，确实有1680元办卡的服务，汪先生如果对服务不满意可以联系退款，但因为当时乘机时汪先生使用了一次快速乘机权益，必须折价扣费100元。

　　别太放飞 个人防护仍需注意

　　寒假出游人数众多，旅客应在游玩过程中注意个人防疫安全，尤其是老人和孩子。北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾介绍，一般来说，免疫功能正常的患者感染康复之后，可以获得3至6个月以上的保护力，在这段时间内发生“二次感染”的概率非常低。但老年人和三岁以下的婴幼儿，因为免疫功能相对低下，比起普通人有着更高的“二次感染”风险。此外，一个人也有可能因毒株不同而发生多次感染。

　　如果旅客在跟团出发前突然发热怎么办？根据北京市文化和旅游局发布的“关于恢复旅行社及在线旅游企业经营进出京跨省团队旅游及‘机票+酒店’业务的通知”，旅行社在旅游团队行程开始前需对游客、导游、司机等参团人员进行体温检测，体温异常的人员不允许参加行程。

　　而对于健康状况良好的旅客，如果有条件，也应该尽量错峰出行。路途较近的，可以采用自驾出行的方式。如果要乘坐火车、飞机等交通工具，一定要全程规范佩戴口罩，减少与陌生人的交流和接触。乘车或乘机过程中，提倡和邻座错开就餐时间，餐前用消毒液或湿巾对手部擦拭消毒，餐后及时佩戴好口罩。(北京日报客户端记者 莫凡)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）